前沿热点：Pharmacol Res：科学家揭示了GPR41是肺纤维化的潜在治疗靶点

2023-05-05 14:55:34 来源：生物谷原创

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性破坏性疾病，近一半的患者会在3-3.5年内死亡。IPF的病理特征包括促纤维化刺激物的过度分泌和炎症细胞的募集、异常的成纤维细胞分化和增殖，以及病变中抗凋亡的肌成纤维细胞的持续存在。在多种促纤维化刺激中，TGF-β1是驱动肺纤维化发生的中心介质。

TGF-β1与其受体结合后，通过经典的Smad2/3或非经典途径，如AKT（蛋白激酶B）/ERK1/2（细胞外信号调节激酶1/2）信号传导，诱导许多转录和转录后事件，促进细胞外基质（ECM）的产生和成纤维细胞向α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性肌成纤维细胞的分化。到目前为止，阻止促纤维化介质的产生和肌成纤维细胞的分化已被认为是治疗肺纤维化的有效方法。

(资料图)

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106754

近日，来自江南大学的研究者们在Pharmacol Res.杂志上发表了题为“G protein coupled receptor 41 regulates fibroblast activation in pulmonary fibrosis via Gαi/o and downstream Smad2/3 and ERK1/2 phosphorylation”的文章，该研究表明GPR41参与肺成纤维细胞的活化和纤维化，GPR41代表了肺纤维化的潜在治疗靶点。

肺纤维化是一种进行性致命的纤维化肺部疾病，其发病机制神秘，有效治疗方法有限。G蛋白偶联受体（GPRs）参与多种生理功能，几种GPRs在肺纤维化中具有关键的纤维化促进或抑制作用。

在此，研究者探讨了GPR41在肺纤维化病理生物学中的作用。研究者发现，在博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠和转化生长因子-β1（TGF-β1）治疗的肺成纤维细胞的肺组织中，GPR41的表达升高。敲除GPR41减轻了小鼠的肺纤维化，这可以通过改善肺形态、减少肺重量和胶原分泌以及下调肺中α-SMA、I型胶原α和纤连蛋白的表达来证明。

此外，GPR41敲除抑制了成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，并减少了肌成纤维瘤的迁移。通过进一步的机制分析，研究者证明GPR41通过其Gαi/o亚基而不是Gβγ亚基调节TGF-β1诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞分化以及Smad2/3和ERK1/2磷酸化。

GPR41敲除降低了肺成纤维细胞的迁移能力

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106754

综上所述，GPR41在肺纤维化中起到促纤维化调节作用，GPR41缺乏可改善小鼠的肺纤维化。从机制上讲，GPR41诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并通过Gαi/o亚基磷酸化促纤维化Smad2/3和ERK1/2。因此，开发特异性靶向GPR41的治疗策略可能有助于控制肺纤维化。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zhengnan Ren et al. G protein coupled receptor 41 regulates fibroblast activation in pulmonary fibrosis via Gαi/o and downstream Smad2/3 and ERK1/2 phosphorylation. Pharmacol Res. 2023 Apr 3;191:106754. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106754.

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